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Cartia XT clorhidrato de diltiazem es un ión de calcio inhibidor afluencia celular (bloqueador de canales lentos o antagonista del calcio). Químicamente, hidrocloruro de diltiazem es 1,5-benzotiazepin-4 (5H) ona, 3- (acetiloxi) -5 [2- (dimetilamino) etil] -2, 3-dihidro-2- (4-metoxifenil) -, monohidrocloruro, (+) - cis -. La estructura química es: clorhidrato de diltiazem es un polvo cristalino blanco a blanquecino con un sabor amargo. Es soluble en agua, metanol, y cloroformo. Tiene un peso molecular de 450,98. clorhidrato de diltiazem cápsula de liberación prolongada (dosis una vez al día) se formula como una cápsula de liberación prolongada una vez al día que contiene 120 mg, 180 mg, 240 mg o 300 mg de clorhidrato de diltiazem. Además, cada cápsula contiene los siguientes ingredientes inactivos: citrato de acetil, ammoniomethacrylate copolímero-NF, D & amp; C Rojo # 28, D & amp; C Amarillo # 10, D & amp; C Amarillo # 10 Aluminum Lake, etilcelulosa, FD & amp; C Blue # 1 Laca de Aluminio FD & amp; C Azul # 2 Laca de Aluminio FD & amp; C Rojo # 40, FD & amp; C Red # 40 Laca de Aluminio, gelatina NF, estearato de magnesio, ácido metacrílico copolímero-NF, propilenglicol, polisorbato 80-NF, almidón, sacarosa, talco USP, y dióxido de titanio. Las cápsulas 180 mg y 240 mg contienen óxido de hierro amarillo. Además, la cápsula 240 mg también contiene óxido de hierro negro y óxido de hierro rojo. Para la administración oral. Este fármaco se reúne USP Liberación de Fármacos 9. Cartia XT - Farmacología Clínica Se cree que los efectos terapéuticos de hidrocloruro de diltiazem cápsulas de liberación prolongada USP (dosis de una vez al día) estar relacionada con su capacidad para inhibir la afluencia celular de iones de calcio durante la despolarización de la membrana del músculo liso cardíaco y vascular. Mecanismos de acción clorhidrato de Diltiazem cápsulas de liberación prolongada USP (dosis de una vez al día) produce su efecto antihipertensivo principalmente por la relajación del músculo liso vascular y la disminución resultante en la resistencia vascular periférica. La magnitud de la reducción de la presión arterial está relacionada con el grado de hipertensión; Así, los individuos hipertensos experimentan un efecto antihipertensivo, mientras que hay sólo una modesta caída en la presión arterial en normotensos. clorhidrato de Diltiazem cápsulas de liberación prolongada USP (dosis de una vez al día) se ha demostrado que producen aumentos en la tolerancia al ejercicio, probablemente debido a su capacidad para reducir la demanda de oxígeno del miocardio. Esto se logra a través de la reducción en la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistémica en las cargas de trabajo submáximas y máximas. Diltiazem ha demostrado ser un potente dilatador de las arterias coronarias, tanto epicárdicas y subendocárdicas. espasmo de la arteria coronaria espontánea y ergonovina inducida se inhibe por el diltiazem. En modelos animales, diltiazem interfiere con la corriente lenta hacia dentro (despolarizante) en el tejido excitable. Esto causa el desacoplamiento de excitación-contracción en diversos tejidos del miocardio sin cambios en la configuración del potencial de acción. Diltiazem produce relajación del músculo liso vascular coronaria y dilatación de ambas arterias coronarias grandes y pequeños en los niveles de fármaco que causan poco o ningún efecto inotrópico negativo. Los resultantes aumentos en el flujo sanguíneo coronario (epicárdico y subendocárdica) se producen en modelos isquémicos y no isquémicos y son acompañados por disminuciones dependientes de la dosis en la presión arterial sistémica y disminuciones de la resistencia periférica. Hemodinámica y efectos electrofisiológicos Al igual que otros antagonistas de los canales de calcio, diltiazem disminuye la conducción sinoauricular y auriculoventricular en tejidos aislados y tiene un efecto inotrópico negativo en preparaciones aisladas. En el animal intacto, la prolongación del intervalo AH se puede ver en dosis más altas. En el hombre, el diltiazem previene el espasmo de la arteria coronaria espontánea y ergonovina-provocado. Se produce una disminución de la resistencia vascular periférica y una caída modesto en la presión arterial en personas normotensas y, en estudios de tolerancia al ejercicio en pacientes con enfermedad isquémica del corazón, reduce el producto de presión de la velocidad de la sangre del corazón para cualquier carga de trabajo dada. Los estudios realizados hasta la fecha, principalmente en pacientes con buena función ventricular, no han revelado evidencia de un efecto inotrópico negativo; el gasto cardiaco, la fracción de eyección, y la presión diastólica final del ventrículo izquierdo no se han visto afectadas. Estos datos no tienen ningún valor predictivo con respecto a los efectos en los pacientes con mala función ventricular, y el aumento de la insuficiencia cardíaca se ha informado en pacientes con deterioro preexistente de la función ventricular. No existen todavía pocos datos sobre la interacción de diltiazem y beta-bloqueantes en pacientes con mala función ventricular. frecuencia cardíaca en reposo por lo general se reduce ligeramente por diltiazem. En pacientes hipertensos, clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada de la USP (dosis de una vez al día) produce efectos antihipertensivos tanto en las posiciones supina y de pie. En un estudio doble ciego, de dosis-respuesta, paralelamente la utilización de dosis comprendidas entre 90 y 540 mg una vez al día, clorhidrato de diltiazem cápsula de liberación prolongada (una vez al día dosis) disminuyó la presión arterial diastólica en posición supina de manera lineal aparente sobre la totalidad rango de dosis estudiados. Los cambios en la presión arterial diastólica, medida a través, por placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg y 540 mg fueron -2,9, -4,5, -6,1, -9,5, y -10,5 mm Hg, respectivamente. La hipotensión postural se observa con poca frecuencia al asumir repentinamente una posición vertical. Sin taquicardia refleja está asociada con los efectos antihipertensivos crónicos. de clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada de la USP (una vez al día de dosificación) disminuye la resistencia vascular, aumenta el gasto cardíaco (al aumentar el volumen sistólico); y produce una ligera disminución o ningún cambio en la frecuencia cardíaca. Durante el ejercicio dinámico, el aumento de la presión diastólica se inhiben, mientras que la máxima presión sistólica alcanzable en general se reduce. terapia crónica con clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada USP (dosis de una vez al día) no produce ningún cambio o un aumento de las catecolaminas en plasma. No se ha observado aumento de la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona. clorhidrato de Diltiazem cápsulas de liberación prolongada de la USP (dosis de una vez al día) reducen los efectos renales y periféricas de la angiotensina II. modelos animales hipertensos responden a diltiazem con reducciones en la presión arterial y el aumento de la producción de orina y natriuresis sin un cambio en la relación sodio / potasio en la orina. En un estudio doble ciego, de dosis-respuesta paralela de dosis de 60 mg a 480 mg una vez al día, clorhidrato de diltiazem cápsula de liberación prolongada (una vez al día dosis) aumentó el tiempo de terminación del ejercicio de forma lineal a lo largo de toda la dosis rango estudiado. La mejora en el tiempo de la terminación del ejercicio que utiliza un protocolo de ejercicio Bruce, medida a través, para el placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg y 480 mg fue del 29, 40, 56, 51, 69, y 68 segundos , respectivamente. A medida que se incrementaron las dosis de clorhidrato de diltiazem cápsula de liberación prolongada (dosis de una vez al día), se redujo la frecuencia de la angina de pecho en general. clorhidrato de diltiazem cápsula de liberación prolongada (dosis de una vez al día), 180 mg una vez al día, o placebo se administró en un estudio doble ciego en pacientes que reciben tratamiento concomitante con nitratos de acción prolongada y / o betabloqueantes. Se observó un aumento significativo en el tiempo de la terminación del ejercicio y una disminución significativa en la frecuencia global angina. En este ensayo la frecuencia global de eventos adversos en el clorhidrato de diltiazem cápsula de liberación prolongada (dosis de una vez al día) grupo de tratamiento fue el mismo que el grupo del placebo. diltiazem por vía intravenosa en dosis de 20 mg prolonga AH tiempo de conducción y los períodos refractarios del nodo AV funcionales y eficaces en aproximadamente un 20%. En un estudio con dosis orales únicas de 300 mg de clorhidrato de diltiazem en seis voluntarios normales, la media máxima prolongación PR fue del 14% con ningún caso de mayor que el bloqueo AV de primer grado. prolongación diltiazem-asociado del intervalo AH no es más pronunciado en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado. En pacientes con síndrome del seno enfermo, diltiazem prolonga significativamente la duración del ciclo sinusal (hasta 50% en algunos casos). La administración oral crónica de hidrocloruro de diltiazem a los pacientes en dosis de hasta 540 mg / día se ha traducido en pequeños aumentos en el intervalo PR y en ocasiones produce prolongación anormal (ver Advertencias). Farmacocinética y Metabolismo Diltiazem se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y está sujeto a una extensa efecto de primer paso, que da una biodisponibilidad absoluta (en comparación con la administración intravenosa) de aproximadamente 40%. Diltiazem sufre un extenso metabolismo en la que sólo 2% a 4% del fármaco sin cambios aparece en la orina. Los fármacos que inducen o inhiben las enzimas microsomales hepáticas pueden alterar la disposición de diltiazem. medición de la radiactividad total después de la administración a corto IV en voluntarios sanos sugiere la presencia de otros metabolitos no identificados, que alcanzan concentraciones más altas que las de diltiazem y son más lentamente eliminado; vida media de radioactividad total es de alrededor de 20 horas en comparación con 2 a 5 horas para diltiazem. In vitro Los estudios de unión demuestran diltiazem es 70% a 80% a las proteínas plasmáticas. Competitiva en estudios de unión de ligandos in vitro también han demostrado la unión no se ve alterado por las concentraciones terapéuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol, ácido salicílico, o warfarina diltiazem. La eliminación vida media en plasma después de la administración única o múltiple de drogas es de aproximadamente 3,0 a 4,5 horas. Desacetil diltiazem también está presente en el plasma a niveles de 10% a 20% del fármaco original y es 25% a 50% tan potente como un vasodilatador coronario como diltiazem. concentraciones mínimas de diltiazem plasma terapéuticos parecen estar en el intervalo de 50 a 200 ng / mL. Hay una salida de linealidad cuando se aumentan concentraciones de dosis; la vida media se incrementa ligeramente con la dosis. Un estudio que compara pacientes con la función hepática normal a los pacientes con cirrosis encontró un aumento en la vida media y un aumento del 69% en la biodisponibilidad en los pacientes con insuficiencia hepática. Un único estudio en nueve pacientes con insuficiencia renal severa no mostró diferencias en el perfil farmacocinético de diltiazem en comparación con los pacientes con función renal normal. cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem (una vez al día de dosificación) Cuando se compara con un régimen de comprimidos de diltiazem en estado estacionario, más de 95% del fármaco se absorbe en las cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem (una vez al día de dosificación) formulación. Una dosis de 360 mg una sola cápsula de los resultados en los niveles plasmáticos detectables dentro de 2 horas y los niveles plasmáticos máximos entre 10 y 14 horas; la absorción se produce en todo el intervalo de dosificación. Cuando clorhidrato de diltiazem cápsula de liberación prolongada (dosis de una vez al día) se administró junto con un desayuno de alto contenido de grasa, el grado de absorción de diltiazem no se vio afectada. Dosis-vertido no se produce. La eliminación aparente vida media después de la administración única o múltiple es de 5 a 8 horas. Se observa una salida de linealidad similar a la observada con comprimidos de diltiazem y cápsulas de clorhidrato de diltiazem (dos veces al día). Como la dosis de hidrocloruro de diltiazem cápsulas de liberación prolongada (de dosificación de una vez al día) se incrementa de una dosis diaria de 120 mg a 240 mg, hay un aumento en el área-bajo-la-curva de 2,7 veces. Cuando la dosis se aumentó de 240 mg a 360 mg, hay un aumento en el área-bajo-la-curva de 1,6 veces. Indicaciones y uso de Cartia XT de clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada de la USP (dosificación de una vez al día) está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Puede ser utilizado solo o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos. de clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada de la USP (dosis de una vez al día) está indicado para el tratamiento de la angina crónica estable y angina debido a un espasmo de las arterias coronarias. Contraindicaciones El diltiazem está contraindicado en (1) los pacientes con síndrome del seno enfermo, excepto en presencia de un marcapasos ventricular funcionamiento, (2) los pacientes con bloqueo AV de segundo o tercer grado, excepto en presencia de un marcapasos ventricular funcionamiento, (3) los pacientes con hipotensión (menos de 90 mm Hg sistólica), (4) los pacientes que han demostrado hipersensibilidad a la droga, y (5) los pacientes con infarto agudo de miocardio y la congestión pulmonar documentada por medio de rayos x en la admisión. advertencias 1. conducción cardiaca Diltiazem prolonga los períodos refractarios del nodo AV sin prolongar significativamente el tiempo de recuperación del nódulo sinusal, excepto en pacientes con síndrome del seno enfermo. Este efecto rara vez puede resultar en la frecuencia cardíaca anormalmente lenta (sobre todo en pacientes con síndrome del seno enfermo) o bloqueo AV de segundo o tercer grado (13 de 3290 pacientes o 0,40%). El uso concomitante de diltiazem con beta-bloqueantes o la digital puede resultar en efectos aditivos sobre la conducción cardíaca. Un paciente con angina de Prinzmetal "s angina períodos desarrollados de asistolia (de 2 a 5 segundos) después de una dosis única de 60 mg de diltiazem (ver REACCIONES ADVERSAS). El fracaso 2. Cardiaca Congestiva Aunque el diltiazem tiene un efecto inotrópico negativo en preparaciones aisladas de tejidos animales, los estudios hemodinámicos en seres humanos con función ventricular normal no han mostrado una reducción en el índice cardiaco ni efectos negativos consistentes sobre la contractilidad (dp / dt). Un estudio agudo de diltiazem oral en pacientes con deterioro de la función ventricular (fracción de eyección del 24% y plusmn; 6%) mostraron una mejora en los índices de función ventricular sin disminución significativa en la función contráctil (dp / dt). El empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva ha sido reportado en pacientes con deterioro preexistente de la función ventricular. La experiencia con el uso de hidrocloruro de diltiazem en combinación con bloqueadores beta en pacientes con función ventricular alterada es limitado. Se debe tener precaución cuando se utiliza esta combinación. 3. La hipotensión Las disminuciones en la presión arterial asociada con la terapia de diltiazem en ocasiones puede resultar en hipotensión sintomática. 4. Lesión aguda hepática elevaciones leves de las transaminasas con y sin elevación concomitante de la fosfatasa alcalina y bilirrubina se han observado en los estudios clínicos. Dichas elevaciones fueron generalmente transitorios y resuelven frecuentemente incluso con el tratamiento continuado diltiazem. En raras ocasiones, se han observado elevaciones significativas de enzimas como la fosfatasa alcalina, LDH, SGOT, SGPT, y otros fenómenos compatibles con el daño hepático agudo. Estas reacciones tendieron a ocurrir poco después de la iniciación de la terapia (de 1 a 8 semanas) y han sido reversibles al suspender la terapia con medicamentos. La relación de diltiazem es incierta en algunos casos, pero probable en algunos (ver Precauciones). precauciones General clorhidrato de diltiazem es extensamente metabolizada por el hígado y se excreta por los riñones y en la bilis. Al igual que con cualquier fármaco administrado durante períodos prolongados, parámetros de laboratorio de la función renal y hepática deben controlarse a intervalos regulares. El fármaco debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática deteriorada. En subaguda y estudios en perros y ratas crónicas diseñados para producir toxicidad, altas dosis de diltiazem se asociaron con daño hepático. En estudios especiales subagudos hepáticas, las dosis orales de 125 mg / kg y mayores en las ratas se asociaron con cambios histológicos en el hígado, que eran reversibles cuando se modificó el tratamiento. En los perros, las dosis de 20 mg / kg también se asociaron con alteraciones hepáticas; Sin embargo, estos cambios fueron reversibles con la administración continuada. eventos dermatológicos (ver Reacciones adversas) pueden ser transitorios y pueden desaparecer a pesar del uso continuado de diltiazem. Sin embargo, también se han reportado con poca frecuencia erupciones cutáneas que evolucionan hacia el eritema multiforme y / o dermatitis exfoliativa. En caso de que persista una reacción dermatológica, el fármaco debe interrumpirse. Interacciones con la drogas Debido al potencial de efectos aditivos, precaución y un ajuste cuidadoso están garantizados en los pacientes que recibieron diltiazem concomitantemente con otros agentes que se sabe afectan la contractilidad y / o conducción cardiaca (ver Advertencias). Los estudios farmacológicos indican que puede haber efectos aditivos en la prolongación de la conducción AV al utilizar betabloqueantes o digitálicos concomitantemente con diltiazem (ver Advertencias). Al igual que con todos los medicamentos, se debe tener cuidado al tratar a pacientes con múltiples medicamentos. Diltiazem es a la vez un sustrato y un inhibidor de la P-450 3A4 sistema de enzima citocromo. Otros fármacos que son sustratos específicos, inhibidores o inductores de este sistema enzimático pueden tener un impacto significativo en el perfil de eficacia y de efectos secundarios de diltiazem. Los pacientes que toman otros fármacos que son sustratos del CYP450 3A4, especialmente en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática, pueden requerir un ajuste de dosis al iniciar o interrumpir el diltiazem administrado concomitantemente con el fin de mantener los niveles óptimos de sangre terapéuticos. La depresión de la contractilidad cardíaca, conductividad, y automaticidad, así como la dilatación vascular asociada con anestésicos pueden ser potenciados por los bloqueadores de los canales de calcio. Cuando se usa de forma concomitante, anestésicos y bloqueadores de calcio se ajustará cuidadosamente. Los estudios demostraron que el diltiazem aumentó el AUC de midazolam y triazolam por 3 a 4 veces superior y la Cmax en 2 veces, en comparación con el placebo. La vida media de eliminación de midazolam y triazolam también aumentó (de 1,5 a 2,5 veces) durante la coadministración con diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos observados durante la administración concomitante de diltiazem pueden provocar un aumento de los efectos clínicos (por ejemplo, sedación prolongada) tanto de midazolam y triazolam. Los estudios nacionales controlados y no controlados sugieren que el uso concomitante de diltiazem y beta-bloqueantes es generalmente bien tolerado, pero los datos disponibles no son suficientes para predecir los efectos del tratamiento concomitante en pacientes con disfunción ventricular izquierda o anomalías de la conducción cardíaca. La administración de hidrocloruro de diltiazem concomitantemente con propranolol en cinco voluntarios normales resultó en un aumento de los niveles de propranolol en todos los sujetos y la biodisponibilidad de propranolol aumentó aproximadamente 50%. In vitro, propranolol parece ser desplazados de sus sitios de unión por diltiazem. Si la terapia de combinación se inicia o se retira junto con propranolol, un ajuste en la dosis de propranolol puede estar justificada (ver Advertencias). En nueve sujetos sanos, diltiazem aumentó significativamente el AUC buspirona 5,5 veces y Cmax de 4,1 veces en comparación con el placebo significa. La T 1/2 y Tmáx de la buspirona no se vieron afectados significativamente por el diltiazem. efectos mejorada y aumento de la toxicidad de la buspirona puede ser posible durante la administración concomitante con diltiazem. ajustes de dosis posteriores pueden ser necesarios durante la administración conjunta, y deben basarse en la evaluación clínica. La administración concomitante de diltiazem con carbamazepina se ha informado que el resultado de los niveles séricos elevados de la carbamazepina (40% a 72% de aumento), lo que resulta en toxicidad en algunos casos. Los pacientes que reciben estos fármacos simultáneamente deben ser monitorizados para detectar una posible interacción de drogas. Un estudio realizado en seis voluntarios sanos ha mostrado un aumento significativo en los niveles máximos de plasma de diltiazem (58%) y el área bajo la curva (53%) después de un curso de 1 semana de cimetidina a 1200 mg por día y una dosis única de diltiazem 60 mg. Ranitidina produjo aumentos menores, no significativos. El efecto puede ser mediado por la cimetidina y rsquo; s inhibición conocida del citocromo hepático P-450, el sistema de enzima responsable del metabolismo de primer paso de diltiazem. Los pacientes que están recibiendo terapia con diltiazem deben ser controlados cuidadosamente por un cambio en el efecto farmacológico al iniciar y suspender la terapia con cimetidina. Un ajuste en la dosis de diltiazem puede estar justificada. La bradicardia sinusal que resulta en la inserción de marcapasos hospitalización y ha sido reportado en asociación con el uso de la clonidina concurrentemente con diltiazem. Controlar la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con diltiazem concomitante y la clonidina. Una interacción farmacocinética entre diltiazem y ciclosporina se ha observado durante los estudios realizados en pacientes con trasplante renal y cardíaco. En los receptores de trasplante renal y cardíaco, una reducción de la dosis de ciclosporina que van desde 15% a 48% era necesario mantener las concentraciones de ciclosporina valle similares a los observados antes de la adición de diltiazem. Si estos agentes se administran simultáneamente, las concentraciones de ciclosporina deben ser controlados, especialmente cuando se inicia la terapia diltiazem, ajustarse o suspenderse. El efecto de la ciclosporina sobre las concentraciones plasmáticas de diltiazem no ha sido evaluado. La administración de diltiazem con digoxina en 24 sujetos sanos de sexo masculino aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina, aproximadamente el 20%. Otro investigador encontró ningún aumento en los niveles de digoxina en 12 pacientes con enfermedad arterial coronaria. Dado que no han sido contradictorios los resultados respecto al efecto de los niveles de digoxina, se recomienda un seguimiento de los niveles de digoxina al iniciar, ajustar y suspender el tratamiento diltiazem para evitar un posible exceso o defecto de digitalización (ver Advertencias). Diltiazem aumenta significativamente el AUC (0 y rarr; & infin;) de la quinidina en un 51%, T media en un 36%, y disminuye su CL oral de 33%. Seguimiento de los efectos adversos quinidina puede ser justificada, y la dosis ajustada en consecuencia. La administración conjunta de rifampicina con diltiazem rebajado las concentraciones plasmáticas de diltiazem a niveles indetectables. La coadministración de diltiazem con rifampicina o cualquier conocido inductor del CYP3A4 debe evitarse siempre que sea posible, y la terapia alternativa considerada. El diltiazem es un inhibidor del CYP3A4 y se ha demostrado que aumenta significativamente el AUC de algunas estatinas. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis con estatinas metabolizadas por CYP3A4 puede incrementarse con el uso concomitante de diltiazem. Cuando sea posible, utilice una estatina no metabolizada por CYP3A4 junto con diltiazem; de lo contrario, los ajustes de dosis, tanto para el diltiazem y la estatina deben ser considerados junto con una estrecha vigilancia para detectar signos y síntomas de cualquier estatina relacionados con los eventos adversos. En un estudio cruzado con voluntarios sanos (N = 10), la coadministración de una dosis única de 20 mg de simvastatina en el extremo de un régimen de 14 días con 120 mg BID diltiazem SR resultó en un aumento de 5 veces en la media de AUC simvastatina frente a simvastatina solo. Los sujetos con un aumento de las exposiciones medias en estado estacionario de diltiazem mostraron un mayor aumento veces en la exposición de simvastatina. simulaciones por ordenador muestran que a una dosis diaria de 480 mg de diltiazem, un 8 a 9 veces media aumento en el AUC de simvastatina se puede esperar. Si se requiere la coadministración de simvastatina con diltiazem, limitar las dosis diarias de simvastatina a 10 mg y diltiazem a 240 mg. En una etiqueta de diez sujeto aleatorizado, abierto, de 4 vías estudio cruzado, la coadministración de diltiazem (120 mg BID diltiazem SR durante 2 semanas) con una dosis única de 20 mg de lovastatina resultó en de 3 a 4 veces mayor en la media lovastatina AUC y Cmáx frente a la lovastatina sola. En el mismo estudio, no hubo ningún cambio significativo en la dosis única de 20 mg de pravastatina AUC y la C máx durante la administración concomitante de diltiazem. los niveles plasmáticos de diltiazem no se vieron afectados significativamente por la lovastatina o pravastatina. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Un estudio de 24 meses en ratas a los niveles de dosificación orales de hasta 100 mg / kg / día y un estudio de 21 meses en ratones a niveles de dosificación orales de hasta 30 mg / kg / día no mostró evidencia de carcinogenicidad. Tampoco hubo respuesta mutagénica in vitro o in vivo en ensayos de células de mamífero in vitro o en bacterias. No se observó ninguna evidencia de alteración de la fertilidad en un estudio realizado en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día. El embarazo Categoría C. Estudios de reproducción han llevado a cabo en ratones, ratas y conejos. La administración de dosis que van de cinco a diez veces mayor (en mg / kg) que la dosis terapéutica diaria recomendada se ha traducido en embrión y letalidad fetal. Estas dosis, en algunos estudios, han sido descritas como causantes de anomalías esqueléticas. En los estudios perinatales / posnatal, hubo una mayor incidencia de muertes fetales a dosis de 20 veces la dosis humana o mayor. No existen estudios bien controlados en mujeres embarazadas; Por lo tanto, el uso de diltiazem en mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Las madres lactantes El diltiazem se excreta en la leche humana. Un informe sugiere que las concentraciones en la leche materna pueden aproximarse a los niveles séricos. Si el uso de diltiazem se considera esencial, un método alternativo de alimentación infantil debe ser instituido. uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. uso geriátrico Los estudios clínicos de diltiazem no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. Reacciones adversas Las reacciones adversas graves han sido poco frecuentes en los estudios realizados hasta la fecha, pero se debe reconocer que los pacientes con deterioro de la función ventricular y alteraciones de la conducción cardíaca por lo general han sido excluidos de estos estudios. La siguiente tabla presenta las reacciones adversas más comunes observados en los ensayos de pecho e hipertensión controlados con placebo en pacientes tratados con clorhidrato de diltiazem cápsula de liberación prolongada (una vez al día de dosificación) del producto de hasta 360 mg con bajas en los pacientes con placebo se muestran para la comparación. Clorhidrato de Diltiazem cápsula de liberación prolongada (una vez al día) ensayos controlados con placebo pecho e hipertensión combinadas En ensayos clínicos de clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada (una vez una dosis al día), las tabletas de clorhidrato de diltiazem y cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem que participaron más de 3200 pacientes, los eventos más comunes (es decir, mayor que 1%) fueron edema (4,6%), cefalea (4,6%), mareos (3,5%), astenia (2,6%), bloqueo AV de primer grado (2,4%), bradicardia (1,7%), rubor (1,4%), náuseas (1,4%), y erupción cutánea (1,2 %). Además, se registraron los siguientes eventos con poca frecuencia (menos del 1%) en ensayos de angina o hipertensión: Cardiovascular: La angina de pecho, arritmia, bloqueo AV (de segundo o tercer grado), bloqueo de rama, insuficiencia cardíaca congestiva, alteraciones del ECG, hipotensión, palpitaciones, síncope, taquicardia, extrasístoles ventriculares. Sistema nervioso: sueños anormales, amnesia, depresión, alteración de la marcha, alucinaciones, insomnio, nerviosismo, parestesias, cambios de personalidad, somnolencia, tinnitus, temblor. Gastrointestinales: Anorexia, estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, disgeusia, dispepsia, elevaciones leves de TGO, TGP, LDH y fosfatasa alcalina (. Ver Advertencias aguda lesión hepática), la sed, vómitos, aumento de peso. Dermatológica: petequias, fotosensibilidad, prurito, urticaria. Otros: La ambliopía, aumento de CPK, disnea, epistaxis, irritación de los ojos, la hiperglucemia, hiperuricemia, impotencia, calambres musculares, congestión nasal, nicturia, dolor osteoarticular, poliuria, las dificultades sexuales. Los siguientes eventos posteriores a la comercialización se han comunicado con poca frecuencia en los pacientes que recibieron diltiazem: pustulosis exantemática generalizada aguda, reacciones alérgicas, alopecia, angioedema (incluyendo edema facial o periorbital), asistolia, eritema multiforme (incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), dermatitis exfoliativa , síntomas extrapiramidales, hiperplasia gingival, anemia hemolítica, aumento del tiempo de hemorragia, leucopenia, fotosensibilidad (incluyendo queratosis liquenoide e hiperpigmentación en áreas de la piel expuestas al sol), la púrpura, la retinopatía, miopatía, y trombocitopenia. Además, los eventos tales como el infarto de miocardio se ha observado que no son fácilmente distinguibles de la historia natural de la enfermedad en estos pacientes. Una serie de casos bien documentados de la erupción generalizada, algunos caracterizado como vasculitis leucocitoclástica, han sido reportados. Sin embargo, una relación de causa y efecto definitivo entre estos eventos y la terapia diltiazem aún no se ha establecido. Para reportar sospechas de reacciones adversas en contacto con Actavis al 1-800-272-5525 o F D A al 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov / MedWatch. La sobredosis La LD50 y rsquo por vía oral; s en ratones y ratas van desde 415 hasta 740 mg / kg y 560 a 810 mg / kg, respectivamente. La DL50 por vía intravenosa y rsquo; s en estas especies fueron de 60 y 38 mg / kg, respectivamente. La LD50 oral en perros se considera que es en exceso de 50 mg / kg, mientras que la letalidad fue visto en los monos a 360 mg / kg. La dosis tóxica en el hombre no se conoce. Debido a un amplio metabolismo, los niveles en sangre después de una dosis estándar de diltiazem pueden variar a lo largo de diez veces, lo que limita la utilidad de los niveles en sangre en los casos de sobredosis. Se han notificado casos de sobredosis de diltiazem en cantidades que varían de & lt; 1 ga 18 g. De los casos con resultados conocidos, la mayoría de los pacientes se recuperaron y en los casos con un desenlace fatal, la mayoría involucró la ingesta de múltiples fármacos. Eventos observados después de una sobredosis de diltiazem incluyen bradicardia, hipotensión, bloqueo cardíaco e insuficiencia cardíaca. La mayoría de los informes de sobredosis describen alguna medida médica de apoyo y / o tratamiento de drogas. Bradicardia con frecuencia respondió favorablemente a la atropina, al igual que el bloqueo cardíaco, aunque la estimulación cardiaca también fue utilizado con frecuencia para tratar el bloqueo cardíaco. Los líquidos y vasopresores se utilizaron para mantener la presión arterial, y en los casos de insuficiencia cardiaca, se administraron agentes inotrópicos. Además, algunos pacientes recibieron tratamiento con soporte ventilatorio, lavado gástrico, carbón activado y / o calcio por vía intravenosa. La eficacia de la administración de calcio por vía intravenosa para revertir los efectos farmacológicos de la sobredosis de diltiazem ha sido inconsistente. En unos pocos casos reportados, la sobredosis de bloqueadores de los canales de calcio asociados con hipotensión y bradicardia que fue inicialmente refractaria a la atropina se hizo más sensible a la atropina después de que los pacientes recibieron calcio intravenoso. En algunos casos, el calcio se ha administrado por vía intravenosa (1 g de cloruro de calcio o gluconato de calcio 3 g) durante 5 minutos y se repite cada 10 a 20 minutos, según sea necesario. gluconato de calcio también se ha administrado como una infusión continua a una velocidad de 2 g por hora durante 10 horas. pueden ser necesarios Infusiones de calcio durante 24 horas o más. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de hipercalcemia. En caso de sobredosis o respuesta exagerada, medidas de soporte adecuadas deben ser empleados, además de descontaminación gastrointestinal. Diltiazem no parece ser eliminado por peritoneal o hemodiálisis. Los datos limitados sugieren que la plasmaféresis o hemoperfusión con carbón activado pueden acelerar la eliminación de diltiazem después de una sobredosis. Sobre la base de los efectos farmacológicos conocidos de diltiazem y / o experiencias clínicas reportadas, las siguientes medidas pueden ser considerados: Bradicardia: Administrar atropina (0,6 a 1 mg). Si no hay respuesta al bloqueo vagal, administrar con precaución isoproterenol. - Alto grado AV bloque: Tratar como para la bradicardia anteriormente. El bloqueo AV de alto grado fijo debe ser tratado con estimulación cardiaca. La insuficiencia cardiaca: Administrar agentes inotrópicos (isoproterenol, dopamina, dobutamina o) y diuréticos. Hipotensión: Los vasopresores (por ejemplo, dopamina o norepinefrina). El tratamiento real y la dosis debe depender de la gravedad de la situación clínica y el juicio y experiencia del médico tratante. Cartia XT Dosis y Administración Los pacientes controlados en el diltiazem solo o en combinación con otros medicamentos pueden cambiar a clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada de la USP (dosis de una vez al día) en la dosis diaria total equivalente más cercano. Se pueden necesitar dosis más altas de hidrocloruro de diltiazem cápsulas de liberación prolongada de la USP (una vez al día dosis) en algunos pacientes. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados. titulación con posterioridad a dosis mayores o menores puede ser necesario y debe iniciarse tan justificado clínicamente. Existe una experiencia clínica general limitada con dosis superiores a 360 mg, pero las dosis a 540 mg se han estudiado en ensayos clínicos. La incidencia de efectos secundarios aumenta a medida que aumenta la dosis con bloqueo AV de primer grado, mareos y bradicardia sinusal que lleva la relación más fuerte con la dosis. Hipertensión. Dosis necesita ser ajustado por titulación a las necesidades individuales del paciente. Cuando se utiliza como monoterapia, las dosis iniciales convenientes son de 180 a 240 mg una vez al día, aunque algunos pacientes pueden responder a dosis más bajas. efecto antihipertensivo máximo se observa generalmente por 14 días de terapia crónica; Por lo tanto, la dosis debe ser programados en consecuencia. El rango de dosificación usual estudiado en ensayos clínicos fue de 240 a 360 mg una vez al día. Los pacientes individuales pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg una vez al día. Angina. Las dosis para el tratamiento de la angina deben ajustarse para cada paciente y rsquo; s necesidades, comenzando con una dosis de 120 o 180 mg una vez al día. Los pacientes individuales pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg una vez al día. Cuando sea necesario, la titulación se puede llevar a cabo durante un período de 7 a 14 días. Clorhidrato de diltiazem de liberación prolongada Cápsulas USP (Una vez al día dosis) El uso concomitante con otros agentes cardiovasculares 1. NTG sublingual. Puede tomarse como sea necesario para abortar los ataques de angina agudas durante clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada, (una vez al día Dosis) terapia. 2. profiláctica nitrato terapia. clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada, (una vez al día Dosis) Se puede administrar de forma segura con los nitratos de corta y larga duración. 4. Los antihipertensivos. cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem (una vez al día de dosificación) tienen un efecto hipotensor aditivo cuando se utiliza con otros agentes antihipertensivos. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar al agregar uno al otro la dosis de clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada de la USP (dosis de una vez al día) o los antihipertensivos concomitantes. ¿Cómo se suministra Cartia XT NOTA: El producto puede tener un olor. Condiciones de almacenaje: Almacenar a 20 y el grado; a 25 y el grado; C (68 grados y, a los 77 y el grado; F) [Ver Temperatura ambiente controlada USP]. Evitar el exceso de humedad. Dispensar en un recipiente resistente al apretado, la luz como se define en la USP. Fabricado por: Actavis Laboratorios FL, Inc. Fort Lauderdale, FL 33314 EE. UU. Distribuido por: Actavis Pharma, Inc. de Parsippany, NJ 07054 EE. UU. Revisado: Diciembre 2014 PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 120 mg NDC 62037-597-90 Cartia XT & registro; solamente (Diltiazem HCl Extended - cápsulas de liberación, USP) UNA VEZ AL DIA DOSIS Actavis 120 mg 90 Cápsulas Rx PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 180 mg NDC 62037-598-90 Cartia XT & registro; solamente (Diltiazem HCl Extended - cápsulas de liberación, USP) UNA VEZ AL DIA DOSIS Actavis 180 mg 90 Cápsulas Rx PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 240 mg NDC 62037-599-90 Cartia XT & registro; solamente (Diltiazem HCl Extended - cápsulas de liberación, USP) UNA VEZ AL DIA DOSIS Actavis 240 mg 90 Cápsulas Rx PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 300 mg NDC 62037-600-90 Cartia XT & registro; solamente (Diltiazem HCl Extended - cápsulas de liberación, USP) UNA VEZ AL DIA DOSIS Actavis 300 mg 90 Cápsulas Rx
